现代社会在丰富人类食物获取来源的同时，也让一些疾病更容易发生，比如肥胖、糖尿病的发生率就在近几十年来急剧增加。相较于1975年，全球肥胖人数已经增加了2倍。在普通人眼中，肥胖无非就是身上的脂肪堆积了，肚子体积越来越大。但科学家更好奇的是，为何肥胖发生时脂肪能快速堆积，即使后面管住嘴也难以减下去。

据最新发表在《自然-代谢》的论文，这个肥胖的最大谜团之一其实与脂肪组织的代谢受损有关。当你不节制地摄入能量，脂肪细胞的线粒体功能会出现障碍，让身体更难将能量通过ATP代谢和产热消耗掉。

当然，这一观点也并不是首次被提出。有研究曾发现白色脂肪组织在慢性扩大时，会经历炎症、激素不敏感等代谢变化，同时线粒体出现受损，这种损伤与能量消耗下降、胰岛素抵抗有关，可促进糖尿病的发生。

在新研究中，作者发现线粒体不只是简单受损了，更可怕的是它们发生了“粉碎”式变化，随着高脂饮食摄入增加，这种碎片化会更严重，最终导致产生许多无效的、小体积线粒体，它们基本不会燃烧脂肪产生热量，加剧了脂肪的堆积过程。

实验中，作者给一些小鼠长期喂食了高脂饮食，一段时间后他们提取了小鼠腹股沟的白色脂肪组织，分析结果显示其中的线粒体更小、碎片化严重。此外，这种异常变化非常特殊，仅由一个名为RalA的基因就能驱动发生。

肥胖时线粒体会出现碎片化，造成代谢障碍（图片来源：UC San Diego Health Sciences）

正常情况下，脂肪细胞中的RalA蛋白可被胰岛素激活，引起的一系列分子变化会增加葡萄糖摄入，而RalA的另一种作用就是当检测到线粒体发生功能障碍时帮助分解线粒体，这能及时清除错误的线粒体，维持更健康的代谢。

不过个体肥胖时，RalA基因会长期被过度激活，导致线粒体过度分裂和碎片化，这使得原本正常工作的那些线粒体也丢失了功能，加剧个体变胖的速度。

图片来源：123RF

由于是单一基因活性变化造成的结果，这也让RalA成为了一个可以针对的肥胖干预靶点。后续实验中，作者尝试构建了一批特殊小鼠，它们脂肪细胞中的RalA基因被敲除了。与同样处在高脂饮食下的同伴相比，这些敲除小鼠体内的脂肪量要更低，体重也会更轻。研究者经过检查发现，它们的白色脂肪细胞体积也较小，另外敲除小鼠的葡萄糖耐受量有着明显改善。

这种好处也不只是局限在脂肪组织本身，丢失RalA还能改善高脂饮食造成的脂肪肝变性，这是线粒体能量代谢增强获得的结果。这一机制的发现也让研究者备受鼓舞，他们认为这可能会带来一种全新的肥胖靶向疗法，主要通过调节RalA增加个体的能量燃烧，减少脂肪堆积，恢复原本应有的线粒体代谢。

参考资料：

[1] Xia, W., Veeragandham, P., Cao, Y. et al. Obesity causes mitochondrial fragmentation and dysfunction in white adipocytes due to RalA activation. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-00978-0

[2] How obesity dismantles our mitochondria: Study reveals key mechanism behind obesity-related metabolic dysfunction. Retrieved January 30, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-01-obesity-dismantles-mitochondria-reveals-key.html